"Фактор транскрипції Bcl6": Вчені виявили вбудовану математичну систему - "перемикач режимів" - для нервових стовбурових клітин

Бельгійські і британські вчені в експерименті на мишах виявили «перемикач режимів» для нервових стовбурових клітин - фактор транскрипції Bcl6, який керує розподілом і подальшою диференціацією цього типу клітин, з яких можуть формуватися власне нейрони і глия, йдеться в статті, опублікованій в журналі Neuron, передають Патріоти України.

Формирование нервных клеток по мере развития эмбриона происходит под руководством химических сигналов, действующих на будущие нейроны как снаружи, так и изнутри. Нейральные стволовые клетки дифференцируются и дают начало клеткам радиальной глии (а уже из них образуются нейроны или глиальные клетки) либо делятся, за счет чего поддерживают свою численность. Конкретные химические сигналы, которые обеспечивают переход от деления к дифференцировке, не очень хорошо изучены.

Нейробиологи из Левенского католического университета, Свободного университета Брюсселя и Института Фрэнсиса Крика во главе с Пирре Вандерхагеном (Pierre Vanderhaeghen) выяснили, какие молекулы играют ключевую роль в переключении нейральных стволовых клеток с пролиферации на специализацию. Из предыдущих исследований той же группы было известно, что белок Bcl6 необходим для дифференцировки клеток в коре больших полушарий и мозжечке. В этих работах выявили и некоторые механизмы, за счет которых действует Bcl6: в случае коры он действовал на одни молекулярные мишени, в случае мозжечка — на другие. Поэтому у исследователей возник вопрос, насколько универсальны механизмы работы Bcl6.

Чтобы выяснить это, авторы индуцировали экспрессию гена, который кодирует Bcl6, в предшественниках клеток коры больших полушарий, полученных из эмбриональных стволовых клеток. До этой процедуры и через 24 часа после нее они измерили в этих клетках уровни экспрессии различных генов. Выяснилось, что экспрессия 764 генов усилилась (больше всего — у самого Bcl6), а интенсивность экспрессии 610 генов снизилась (сильнее всего — у Hes5).

Среди генов, с которых стала активнее синтезироваться мРНК, ожидаемо оказались те, что кодируют маркеры дифференцировки в предшественники нейронов и сами нейроны. А среди генов, чья активность снизилась после индукции Bcl6, неожиданно оказались многие связанные с сигнальными путями Wnt, Notch, Fgf и Shh гены, в том числе кодирующие рецепторы, воспринимающие сигналы из межклеточного пространства. Все эти пути способствуют пролиферации клеток — не только нейральных стволовых, но и многих других типов. Это означает, что действие Bcl6 весьма обширно.

Затем влияние Bcl6 оценили на живых мышах. Эмбрионам через 13,5 суток после зачатия электропорацией ввели в мозг фрагменты ДНК, которые активировали либо инактивировали ген Bcl6. У тех, кому усилили активность Bcl6, нейронов за определенный срок образовывалось больше, у тех, у кого ее подавляли — напротив, меньше. Вызванное Bcl6 усиление нейрогенеза при этом подавлялось при активной экспрессии Tcf7l1. Данный ген играет важную роль в сигнальном пути Wnt.

Наконец, исследователи выявили процессы, за счет которых Bcl6 способствует дифференцировке нейральных стволовых клеток. Оказалось, что он напрямую подавляет экспрессию генов циклиновCcnd1/Ccnd2 и некоторые другие с помощью белка сиртуина-1 (Sirt1). Он деацетилирует гистоны — белки, на которые наматывается ДНК. От степени плотности намотки зависит доступность генов. При деацетилировании гистонов ДНК компактизуется и ее доступность снижается.

BCL6, или белок 6 В-клеточной лимфомы, — фактор транскрипции, который у человека кодируется геном BCL6, протоонкоген. Гомологичные гены были обнаружены у мышей (Mus musculus) и крыс (Rattus norvegicus). BCL6 необходим для формирования герминативных центров лимфоидных фолликулов. (Википедия)